HCM nel gatto, basi genetiche terapia parte I.

testo messo gentilmente a disp. dal cardiologo dei gatti di Tina e redatto da:


Roberto A. Santilli Dr Vet.Med.

D.E.C.V.I.M.-C.A. (Cardiology)

Clinica Veterinaria Malpensa

Via Verdi, 49

21017 - Samarate - Varese – Italy –

Introduzione

La cardiomiopatia ipertrofica (CMPI) è la più comune patologia cardiaca diagnosticata nel gatto

con un’incidenza pari all’1,6 %. E’ stata descritta una predominanza del sesso maschile (70-80 %),

un’età d’insorgenza variabile tra i 5 mesi e i 17 anni con una media di 4,8 – 7 anni. Non esiste una

predisposizione di razza anche se i Persiani e i Maine Coon sono spesso colpiti.

La CMPI è un disordine primario del miocardio caratterizzato da un’ipertrofia concentrica

ventricolare sinistra in assenza di cause secondarie responsabili. Esiste una marcata eterogenicità

nella distribuzione dell’ipertrofia miocardica a partire da forme globali e simmetriche, asimmetriche

settali totali o settoriali, asimmetriche parietali o ipertrofia dei muscoli papillari 3,11. Il rapporto peso

del cuore peso corporeo nei gatti con CMPI aumenta notevolmente con una media intorno a 6 g/kg

(valori normali 4,8 g/kg). L’atrio sinistro risulta spesso dilatato, il diametro ventricolare sinistro

risulta invece inversamente proporzionale alla gravità della patologia sottostante. Diversi gradi

d’ostruzione del tratto d’efflusso ventricolare sinistro sono stati descritti con ispessimento dei lembi

mitralici. A livello istologico si rilevano ipertrofia dei miociti, fibrosi e mineralizzazione distrofica

interstiziale e interfibrillare (20-40 %), iperplasia fibromuscolare delle coronarie intramurali (75

%).Una delle caratteristiche salienti nella diagnosi di CMPI primaria dell’uomo è la presenza di

fibre miocardiche mal orientate in almeno il 5% del setto interventricolare, dato presente nel 90 %

dei casi. Nel gatto invece tale reperimento risulta evidente solo nel 30 % dei soggetti, fatta

eccezione nella forma familiare del Maine Coon 6-7 dove il disorientamento delle fibre miocardiche

è frequente quanto nell’uomo.

Eziopatogenesi

L’eziologia della CMPI è sconosciuta nella maggior parte dei gatti. Nell’uomo è invece spesso

familiare, infatti, in circa il 50 % dei casi è ereditaria in modo autosomico dominante. Il punto di

mutazione più frequente è stato identificato a livello del gene che codifica la catene pesanti della Bmiosina

(35-40 %), e 50 punti diversi di mutazione esistono all’interno dello stesso gene 4. Oltre

alle mutazioni familiari anche mutazioni de novo o spontanee sono state dimostrate in pazienti

senza storia familiare di CMPI. Altri punti di mutazione sempre a carico del sarcomero sono spesso

causa di CMPI nell’uomo, tali mutazioni includono il gene della troponina (15 %), della alphatropomiosina

(5%), della miosina legante la proteina C e delle catene leggere della miosina.

Quest’ultimo tipo di mutazione causa marcata ipertrofia dei muscoli papillari con movimento

sistolico anteriore della valvola mitrale. Studi di laboratorio nel ratto hanno dimostrato che le

mutazioni della miosina non sono associate ma causano CMPI, particolarmente nel maschio, con

morte improvvisa durante l’esercizio come accade nell’uomo e nel gatto.

Recentemente è stata dimostrata anche una grave forma di CMPI in una famiglia di Maine Coon 6-7

e di Persiani 8 con ereditarietà di tipo semplice autosomico dominante e penetranza completa. Nei

Maine Coon la malattia risulta progressiva, e la maggior parte dei gatti presenta segni di CMPI dai

sei mesi ai due anni e mezzo. Un’altra mutazione familiare che causa una forma benigna di CMPI è

stata identificata in una famiglia di gatti americani a pelo corto che presentano ipertrofia dei

muscoli papillari e movimento sistolico anteriore mitralico, ma raramente segni d’ipertrofia

ventricolare 10. Come nell’uomo anche nel gatto la severità della malattia risulta strettamente

correlata al punto di mutazione del sarcomero. Molti ricercatori hanno analizzato i punti di

mutazione dell’uomo anche nel gatto 2,6 , trovando molti polimorfismi ma non mutazioni causanti la

malattia. Tra le altre potenziali cause di CMPI rientrano alterazioni nel trasporto del calcio,

aumentata sensibilità del miocardio alle catecolamine, aumentata produzione di catecolamine e

aumentata sensibilità del miocardio a fattori trofici quali ormoni tiroidei e ormoni della crescita.

Fisiopatologia

L’ipertrofia concentrica settoparietale e l’ostruzione dinamica subaortica causano una riduzione del

volume ventricolare telesistolico per riduzione del post-carico, talvolta così grave da causare

l’obliterazione della cavità ventricolare. La riduzione del volume sistolico induce progressivamente

una riduzione della gittata con aumento dell’aldosterone ematico e peggioramento dei segni di

congestione. Alla base della congestione del piccolo circolo si trova inoltre una grave disfunzione

diastolica causata da un ritardo nel rilassamento isovolumetrico con marcato aumento della

pressione intraventricolare, dalla tachicardia riflessa legata alla riduzione della gittata che impedisce

il riempimento in telediastole e dalla fibrosi miocardica che induce un’alterazione della compliance

ventricolare passiva. Come conseguenza del continuo aumento della pressione ventricolare

telediastolica e del rigurgito mitralico indotto dal movimento sistolico anteriore mitralico, l’atrio

sinistro si dilata, la pressione di riempimento progressivamente aumenta fino allo sviluppo d’edema

polmonare e versamento pleurico. Il gatto, il cane e la scimmia hanno, infatti, il polmone di tipo II

come descritto nel 1961 da McLaughlin con una pleura viscerale molto sottile e irrorata dalle vene

polmonari e drenata dalle vene pleuriche, di conseguenza un aumento della pressione venosa

capillare può indurre versamento pleurico. Altri autori indicano invece quale causa di versamento

pleurico nel gatto una concomitante insufficienza cardiaca sinistra, ipertensione polmonare e

insufficienza cardiaca destra.

Il movimento sistolico anteriore mitralico è stato ritrovato nel 67 % dei gatti con CMPI e si pensa

sia causato da un mal posizionamento dei muscoli papillari ipertrofici che spingono il lembo

anteriore mitralico nel tratto d’efflusso ventricolare sinistro con concomitante stenosi subaortica

dinamica e insufficienza mitralica. E’ proprio il rigurgito mitralico più che la stenosi subaortica a

deteriorare la funzione cardiaca con un progressivo aumento della pressione intratriale.

La dilatazione atriale sinistra, con rallentamento del circolo, l’esposizione del collagene

subendocardico, la marcata reattività delle piastrine del gatto sono alla base del frequente

ritrovamento di trombi atriali o auricolari sinistri, con successiva embolizzazione sistemica a livello

di triforcazione aortica, succlavia destra, arterie renali, mesenteriche, cerebrali o coronariche.

Anamnesi ed esame clinico

Nell’uomo la CMPI risulta evidente nelle prime due decadi di vita, come avviene nelle forme

familiari del Maine Coon, dove l’ipertrofia si sviluppa dal primo al terzo hanno di vita, esistono in

ogni modo forme benigne di CMPI con segni d’insufficienza cardiaca rilevabili tra i 7 e i 10 anni di

vita 6-7. Spesso in bibliografia l’età media dei gatti con CMPI è indicata tra i 4,8 e i 7 anni con un

range tra i 5 mesi e i 17 anni 1.

La maggior parte dei gatti con CMPI è asintomatica e presenta segni riferibili a cardiopatia con

insorgenza acuta nelle ultime 24-48 ore spesso preceduti da 4 o 5 giorni di anoressia. I segni clinici

comprendono tachipnea a riposo, dispnea, e raramente tosse spesso evocati da stress o trattamenti

medici. A volte l’unico segno di CMPI è rappresentato da zoppie o paralisi agli arti per fenomeni

tromboembolici, sincopi e in alcuni casi morte improvvisa causata da un peggioramento della

stenosi dinamica subaortica indotta da esercizio o più comunemente da tachiaritmie ventricolari che

deteriorano in fibrillazione ventricolare 1.

All’esame clinico oltre ai disturbi del respiro sono presenti alterazioni dell’auscultazione

rappresentate da soffi sistolici parasternali sinistri di 2-3/6 causati dalla concomitante stenosi

subaortica e insufficienza mitralica, caratteristicamente variano d’intensità a seconda della

frequenza cardiaca e allo stato d’eccitazione del paziente. Un altro reperto auscultatorio presente nei

gatti con CMPI, in special modo se con insufficienza cardiaca, è il ritmo di galoppo spesso

intermittente causato dall’insorgenza del terzo, quarto tono o dalla sommatoria dei due 1.

Diagnosi

La diagnosi di CMPI viene effettuata primariamente attraverso l’esame ecocardiografico una volta

scartate tutte le possibili cause d’ipertrofia ventricolare sinistra concentrica (ipertiroidismo,

ipertensione sistemica, acromegalia, patologie infiltrative miocardiche e pseudoipertrofia). Esistono

criteri maggiori e minori per la diagnosi di CMPI sia ecocardiografici che elettrocardiografici (Tab.

1). La diagnosi di certezza, anche nell’uomo, viene effettuata sulla base del ritrovamento di un

criterio ecocardiografico maggiore, due criteri ecocardiografici minori, di un criterio

elettrocardiografico maggiore e di un criterio ecocardiografico minore, o un criterio

ecocardiografico minore più un criterio elettrocardiografico minore 9.

La stadiazione dell’ipertrofia ventricolare concentrica viene effettuata con la metodica

monodimensionale ottenuta attraverso la scansione parasternale destra asse corto sotto l’attaccatura

delle corde tendinee, in telediastole. Solitamente gli spessori parietali e settali superano i 6,5 mm.

Occorre comunque porre particolare attenzione perché esistono diverse forme d’ipertrofia

asimmetrica settale, parietale, apicale e dei muscoli papillari che potrebbero essere sottostimate

esaminando unicamente il tracciato monodimensionale3. Tra le altre alterazioni presenti in corso di

CMPI ritroviamo una riduzione dei diametri cavitari ventricolari con, spesso, obliterazione

camerale, incrementi della massa ventricolare sinistra ottenuta con il metodo dell’ASE-cube,

riduzione del rapporto volume/massa causato da marcata ipertrofia sproporzionata rispetto al

volume cavitario con conseguenti alterazioni della geometria di camera. I lembi mitralici in corso di

CMPI sono spesso ispessiti e presentano movimento anomalo ridondante3. Con il Doppler a

codifica di colore è spesso possibile evidenziare il movimento sistolico anteriore mitralico (MSA) e

la presenza dei due jet contemporanei della stenosi subaortica e dell’insufficienza mitralica3. Anche

con la metodica mono e bi-dimensionale è possibile evidenziare il MSA e stadiarlo in severo o

moderato a seconda del contatto tra il lembo mitralico anteriore e il setto interventricolare. Il

Doppler spettrale identifica il gradiente pressorio subaortico che è positivamente correlato alla

severità del MSA. Il MSA può essere concomitante all’ipertrofia ventricolare, precederla o essere

l’unica anomalia che accompagna la CMPI con ipertrofia dei muscoli papillari 3. Sempre con il

Doppler spettrale è possibile interrogare i flussi transmitralici, venosi polmonari e del tratto

d’efflusso ventricolare sinistro e destro, per ottenere informazione utili circa la funzione diastolica

ventricolare e la pressione atriale 12.

parte seconda

Trattamento
Il primo passo nel trattamento della CMPI è risolvere lo stadio acuto d’insufficienza cardiaca
congestizia attraverso toracentesi e la risoluzione dell’edema polmonare cardiogeno. A questo
proposito il farmaco di prima scelta è la furosemide per via endovenosa o intramuscolare secondo lo
stato di stress del paziente. Spesso si preferiscono basse dosi ripetute frequentemente rispetto ad alte
dosi che influenzano negativamente lo stato d’idratazione e il bilancio elettrolitico. La furosemide
viene somministrata a 1 mg/kg ogni ora endovena o 2 mg/kg ogni due ore intramuscolo in
concomitanza a nitroglicerina unguento al 2% o cerotto ogni 6 o 24 ore. La dose viene ripetuta ad
intervalli regolari fino all’inizio dell’urinazione e alla discesa della frequenza respiratoria di 10 atti
respiratori al minuto. Per i soggetti meno stressati, in cui viene scelta la via endovenosa, viene
utilizzata una soluzione ipotonica costituita dalla miscelazione 1:1 di glucosio 5 % e NaCl 0,9 %
con integrazione di 8 mEq di KCl, alla velocità d’infusione di 45 ml/kg/24 ore.
La somministrazione d’ossigeno umidificato può essere praticata attraverso una gabbia ad ossigeno,
un sondino nasale o con mascherina, esclusivamente se non comporta una condizione di stress per il
paziente. Dopo la risoluzione del fatto acuto la furosemide viene somministrata per via sottocutanea
inizialmente ogni 8 ore, poi per via orale con dosi e intervalli variabili secondo la gravità della
patologia sottostante e l’efficacia dei trattamenti concomitanti.
La terapia farmacologica cronica della CMPI mira a migliorare il riempimento diastolico e ridurre
l’ischemia, risolvendo gran parte della sintomatologia associata alla CMPI. A differenza dell’uomo
dove l’aumento della pressione telediastolica è massimo durante l’esercizio, nel gatto lo è invece
anche a riposo, per cui è indispensabile trattare la congestione venosa secondaria con furosemide. I
B-bloccanti riducono la frequenza cardiaca, prolungano la diastole migliorando il riempimento
passivo e riducono la richiesta si ossigeno miocardico. Alcuni autori consigliano i beta-bloccanti in
casi d’ostruzione dinamica subaortica, anche se studi in umana hanno dimostrato una riduzione del
gradiente sotto esercizio ma non a riposo 5,13. Tra i B-bloccanti usati in medicina felina ritroviamo il
propranolo a 0,5 – 2 mg/kg ogni 8 ore o l’atenololo 6,25-12,5 mg ogni 12 ore.
Altra categoria di farmaci che migliora il riempimento diastolico sono i calcio-antagonisti e in
particolar modo il Diltiazem. Questo farmaco riduce la formazione d’edema, riduce lo spessore
parietale in alcuni gatti, migliora notevolmente il rilassamento isovolumetrico, principale
alterazione nei gatti con CMPI. Gli effetti sull’ostruzione dinamica sono dibattuti, alcuni autori
ritengono che anche i calcio-antagonisti riducono il MSA e la pressione atriale; in letteratura umana
è stato dimostrato un peggioramento del MSA dovuto ad una riduzione della pressione arteriosa
sistemica 5,13. Il Diltiazem viene utilizzato a 7,5 mg ogni 8 ore o 30 mg ogni 12 – 24 ore nella
formulazione retard. L’utilizzo di B-bloccanti e calcio-antagonisti associati non è d’alcun beneficio
rispetto all’utilizzo dei farmaci singoli.
Non è stata dimostrata nessuna evidenza che l’utilizzo sia dei B-bloccanti sia dei calcio-antagonisti
riduca la possibilità di morte improvvisa in corso di CMPI. Studi in umana suggeriscono che a tale
proposito la somministrazione di basse dosi d’amiodarone (100-300 mg die) può essere invece
efficace, come l’impianto di defibrillatori 13.
Altre opzioni terapeutiche suggerite in medicina umana per alleviare i sintomi riferibili ad
ostruzione dinamica subaortica sono la miotomia settale o l’utilizzo di pacemaker bicamerali
sequenziali 13.
La prevenzione della tromboembolia arteriosa nei pazienti con CMPI è indicata in caso di marcata
dilatazione atriale sinistra (> 20 mm), presenza d’autocontrasto spontaneo atriale o auricolare, o in
caso d’episodi pregressi di zoppie o paralisi. L’acido acetilsalicilico a 75 mg ogni 3 di, è il farmaco
più utilizzato, ultimi lavori consigliano la somministrazione giornaliera di Warfarin sodico
(Coumadin) a 0,5 mg ogni 24 ore per via orale. Il Coumadin presenta molti effetti collaterali ed è
difficilmente dosabile, viene monitorata la sua efficacia attraverso lo studio dell’I.N.R.
(International Normalisation Ratio), pratica ancora poco nota in veterinaria. L’utilizzo di nitrati e
calcio-antagonisti previene l’aggregazione piastrinica inibendo l’ADP, l’acido arachidonico e la
prostaglandina H2.
Prognosi
Il tempo di sopravvivenza è influenzato oltre che dalla gravità della CMPI, dalla presenza di segni
clinici riferibili ad insufficienza cardiaca congestizia o tromboembolia arteriosa. Gatti con
insufficienza cardiaca congestizia vivono in media 3 mesi, gatti con fenomeni trombotici 2 mesi. Le
aspettative di vita salgono notevolmente in caso di pazienti asintomatici (1830 giorni) 1.
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Tabella 1: Criteri ecocardiografici ed elettrocardiografici maggiori e minori per la diagnosi di
cardiomiopatia ipertrofica nel gatto.
Criteri Maggiori Criteri Minori
Ecocardiografici Ecocardiografici
Ipertrofia concentrica settale e/o parietale con
spessore in telediastole > 8 mm
Ipertrofia concentrica settale e/o parietale con
spessore in telediastole tra 6,5 e 8 mm
Massa ventricolare sinistra > 15 g Ipertrofia asimmetrica zonale
- setto, parete posteriore, muscoli papillari
Movimento sistolico anteriore mitralico severo
- Contatto setto-lembo mitralico
- Gradiente pressorio > 3,5 m/sec.
Massa ventricolare sinistra tra 12 e 15 g
Movimento sistolico anteriore mitralico
moderato
- Senza contatto setto-lembo mitralico
- Gradiente pressorio tra 2 e 3,5 m/sec.
Ispessimento lembi mitralici con movimento
ridondante
Elettrocardiografici Elettrocardiografici
Ingrandimento ventricolare sinistro
- R > 0,9 mV in D2 (con T4 e fT4 nella norma)
Blocco del fascicolo anteriore